Спасо-Андроников монастырь был основан около 1360 года митрополитом Алексием. По преданию, в 1354 году при возвращении Алексия из Константинополя, на обратном пути корабль митрополита попал в шторм и тогда он дал обет поставить в Москве храм, если корабль достигнет берега.
День благополучного возвращения совпал с днем праздника Спаса Нерукотворного. В 1357 году митрополит Алексий, выполняя обет, построил деревянную церковь, первым игуменом и настоятелем обители стал ученик Сергия Радонежского преподобный Андроник. По его имени и был назван монастырь.
Архитектурный ансамбль монастыря складывался на протяжении четырех веков. Древнейшим сооружением и главным архитектурным шедевром Спасо-Андроникова монастыря является красивейший белокаменный храм Спаса Нерукотворного Образа (Спасский собор), построенный на месте деревянной церкви в 1420-1427 гг. Росписи в соборе были сделаны в 1428 году иконописцем Андреем Рублевым и его другом Даниилом Черным. К сожалению не все фрески сохранились и дожили до наших дней, остались лишь небольшие фрагменты на откосах окон алтарной части. В 1430 году великий русский художник Андрей Рублев был погребен у Спасского собора.
В начале XVI века в монастыре была построена одностолпная трапезная палата (1504-1506 гг.). К трапезной примыкает храм Михаила Архангела, возведенный в XVII-XVIII веках по указу жены Петра I Евдокии Федоровны и ее сородичей – Лопухиных. В верхнем ярусе храма устроена церковь митрополита Алексия, в среднем ярусе церковь Михаила Архангела с приделом Петра и Павла, а в нижнем ярусе была сделана усыпальница представителей древнего боярского рода Лопухиных. Каменная ограда с башнями были построены в период XVII-XVIII веков. В это же время на территории обители были построены Братские кельи, Настоятельский корпус и здание Духовного училища (1810-1814 гг.).
В древности Спасо-Андроников монастырь грабили и разоряли, в 1368 и 1371 годах монастырь пострадал от литовцев, в 1451-1571 годы от татар, в 1611 году от польских захватчиков, а в Отечественную войну 1812 года монастырь также был разграблен и подожжен французами. В некрополе Спасо-Андроникова монастыря были похоронены воины Куликовской битвы и Отечественной войны 1812 года. Монастырь закрыт в начале 1920 года, тогда же была уничтожена церковь иконы Божией матери, церковь святого Евграфа и 73 метровая колокольня, возведенная в 1795-1799 годах по проекту Р.Р. Казакова, стоявшая у Святых врат монастыря. Святые врата с двумя башнями по краям реконструированы в 1950 годы, в облике приближенном к середине XVII века.
В 1947 году монастырь объявлен историко-культурным заповедником, а с 1960 года на территории монастыря действует Центральный музей древнерусской культуры и искусства имени Андрея Рублева. В экспозиции музея представлена живопись XII-XVIII веков, иконопись, монументальная живопись, скульптура, декоративно-прикладное искусство, рукописная и старопечатная книга. Так же в коллекции музея представлены фрагменты фресок Спасского собора Спасо-Андроникова монастыря, созданные Андреем Рублевым незадолго до смерти, около 1427 года. В 1989 году монастырь был освящен, богослужения в Спасском соборе возобновились, а с наступлением праздника со звонницы монастыря стал доноситься звон колоколов.